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[e-med] La guerre contre les « superbactéries » est déclarée

La guerre contre les « superbactéries » est déclarée

LE MONDE SCIENCE ET TECHNO | 06.06.2016 à 17h02 • Mis à jour le 06.06.2016 à 
17h26 | Par Paul Benkimoun

<http://abonnes.lemonde.fr/medecine/article/2016/06/06/la-guerre-contre-les-superbacteries-est-declaree_4939189_1650718.html>


La dernière fois qu’une telle mobilisation sanitaire a eu lieu, c’était face 
aux ravages de l’infection par le VIH. D’abord limité au monde de la santé, le 
sujet avait de telles répercussions globales, notamment en termes d’économie et 
de sécurité, qu’il a fini par être inscrit à l’agenda politique international 
et a fait l’objet d’une mobilisation qui a changé la donne et a renversé la 
tendance. C’est à présent le tour de la marée montante des infections 
résistantes aux antibiotiques d’être à l’ordre du jour de réunions des chefs 
d’Etat et de faire l’objet d’engagements concrets.


Une réaction qui se développe alors qu’une nouvelle a tout récemment défrayé la 
chronique : l’identification en Pennsylvanie, chez une femme âgée de 49 ans, 
d’une bactérie Escherichia coli résistante à l’un des antibiotiques de dernier 
recours, la colistine. Différents médias nord-américains ont relayé, en la 
déformant parfois, cette information publiée le 26 mai dans la revue 
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 
<http://aac.asm.org/content/early/2016/05/25/AAC.01103-16.full.pdf> par une 
équipe de médecins militaires du Walter Reed Institute.


Présentée à tort comme le premier cas de résistance à un antibiotique de 
dernier recours aux Etats-Unis – il en a existé depuis le début des années 1990 
–, il s’agit en réalité de la première occurrence américaine d’un mécanisme 
découvert en 
Chine<http://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099%2815%2900424-7/abstract>
 à la fin de l’année 2015. Jusqu’ici, les résistances connues étaient liées à 
un gène mutant porté par un chromosome bactérien qui n’est donc pas échangeable 
entre bactéries. Au contraire, dans le cas chinois initial et dans celui de 
Pennsylvanie, le gène baptisé MCR-1 se trouve sur un plasmide, une molécule 
d’ADN circulaire, qui peut être transféré à une autre bactérie, qui deviendra à 
son tour résistante.

Modifier les comportements

Face à l’émergence d’une bactérie résistant réellement à la panoplie 
d’antibiotiques existants, les raisons d’inquiétude sont donc bien avérées, 
même si cela ne signifie pas que les recours face aux infections soient déjà 
épuisés. D’autant plus que les chiffres sont sans appel et donnent le vertige. 
Comme le souligne le récent rapport dirigé par Lord Jim O’Neill, « S’attaquer 
mondialement aux infections résistantes aux traitements » 
<http://amr-review.org/sites/default/files/160518_Final%20paper_with%20cover.pdf>,
 si l’on n’agit pas maintenant, d’ici à 2050, le nombre de décès annuels dus à 
l’antibiorésistance s’élèvera à 10 millions, et le coût économique cumulé 
atteindra 100 000 milliards de dollars.

Lire aussi :   Jim O’Neill: « L’antibiorésistance est la plus grande menace 
sanitaire mondiale »
<http://abonnes.lemonde.fr/medecine/article/2016/06/06/jim-o-neill-l-antibioresistance-est-la-plus-grande-menace-sanitaire-mondiale_4939197_1650718.html>


Une perspective que seules peuvent conjurer la modification des comportements 
afin de passer à une utilisation raisonnée des antibiotiques et une relance des 
efforts de recherche et développement pour découvrir de nouvelles molécules. Ce 
qui implique une volonté politique, des moyens financiers et une mobilisation 
des acteurs, publics et privés, de la recherche.

Le phénomène concerne notamment des bactéries dites « à Gram négatif » (selon 
leur réaction à une méthode de coloration), parmi lesquelles Escherichia coli, 
Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae ou 
différentes espèces du genre Enterobacter, mais des bactéries à Gram positif 
sont également impliquées. Quatre classes d’antibiotiques sont considérées 
comme étant particulièrement génératrices de résistances : l’association 
amoxicilline-acide clavulanique (dont le chef de file est commercialisé sous le 
nom d’Augmentin), les céphalosporines, les fluoroquinolones et la témocilline, 
une pénicilline à spectre étendu, qui peut être une alternative à d’autres 
antibiotiques à plus large spectre.

Pour un nombre croissant de pathologies, comme « la pneumonie, la tuberculose, 
la septicémie et la gonorrhée, le traitement est devenu difficile, voire 
impossible, suite à la perte d’efficacité des antibiotiques », souligne 
l’Organisation mondiale de la santé 
<http://www.who.int/mediacentre/factsheets/antibiotic-resistance/fr/>.


Le plan français « vise une réduction en cinq ans de 25 % de l’usage des 
antibiotiques vétérinaires, en développant les alternatives qui permettent de 
préserver la santé animale sans avoir à recourir aux antibiotiques »


La principale cause en est l’usage abusif ou inapproprié des molécules 
antibactériennes. En médecine humaine, la prescription est le plus souvent 
effectuée sans recourir au préalable à un test diagnostique pour confirmer 
qu’il s’agit bien d’une infection bactérienne, ce qui conduit à des prises 
probabilistes et injustifiées. L’usage d’antibiotiques hors de toute 
prescription médicale est également un grand pourvoyeur de résistances. 
L’usage excessif de ces médicaments chez l’animal est à présent largement 
dénoncé, en particulier en raison du recours aux antibiotiques, notamment aux 
Etats-Unis, à des fins non médicales, mais pour tirer parti du fait que les 
animaux qui en consomment deviennent plus gros.

Cela a justifié en France une action dans le domaine agricole, qui a pris la 
forme du plan Ecoantibio 2012-2017. En termes quantitatifs, le plan national de 
réduction des risques d’antibiorésistance en médecine vétérinaire « vise une 
réduction en cinq ans de 25 % de l’usage des antibiotiques vétérinaires, en 
développant les alternatives qui permettent de préserver la santé animale sans 
avoir à recourir aux antibiotiques ».


Au mois d’avril 2016, de nouvelles mesures réglementaires encadrant le recours 
aux antibiotiques critiques en médecine vétérinaire sont entrées en vigueur en 
France (où les vétérinaires sont à la fois prescripteurs et vendeurs des 
médicaments), à la suite de la parution, le 18 mars, d’un décret ministériel en 
application de la loi d’avenir pour l’agriculture, l’alimentation et la forêt.

Ces mesures prévoient « l’interdiction du recours préventif à une cinquantaine 
d’antibiotiques critiques, c’est-à-dire leur utilisation sur des animaux non 
affectés par une bactérie pathogène » et « la réalisation de tests permettant 
de s’assurer qu’un autre antibiotique ne pourrait pas être utilisé avant toute 
prescription d’un antibiotique critique en médecine vétérinaire », précise un 
communiqué commun de Marisol Touraine, ministre en charge de la santé, et de 
Stéphane Le Foll, ministre de l’agriculture.


Face aux infections bactériennes à Gram négatif, qui peuvent se révéler très 
dangereuses, les médecins sont même allés rechercher un vieil antibiotique, la 
colistine, arrivé sur le marché vers la fin des années 1950, mais dont l’usage 
était progressivement tombé en désuétude au cours des années 1970 en raison de 
sa toxicité. Au début des années 2010, des travaux de réévaluation ont été 
entrepris par une équipe internationale sur financement par l’Institut national 
de l’allergie et des maladies infectieuses (l’un des NIH américains), afin de 
mieux définir la dose efficace et limiter le risque d’émergence de résistances, 
tout en diminuant les effets toxiques, notamment sur le rein. Les tests ont été 
effectués chez des patients hospitalisés en situation critique, avec une 
défaillance plus ou moins importante de la fonction rénale, en utilisant le 
méthane sulfonate de colistine, une forme inactive qui se convertit en 
colistine active une fois dans l’organisme.


Outre la colistine, une demi-douzaine 
d’antibiotiques<https://www.antibio-responsable.fr/antibiotherapie/antibiotiques-consideres-comme-critiques>,
 dont les carbapénèmes (de la famille des bêta-lactamines, dont le premier 
représentant a été l’historique pénicilline découverte fortuitement en 1929), 
sont considérés comme ceux de dernier recours, qu’il s’agit donc de préserver 
le plus longtemps possible des résistances qui ont commencé à apparaître.

Redynamiser la recherche

Que ce soit à un niveau national ou international, les rapports, 
recommandations et plans se sont multipliés ces derniers temps : rapport dirigé 
par le professeur Jean 
Carlet<http://social-sante.gouv.fr/IMG/pdf/rapport_antibiotiques.pdf> et Plan 
antibiotiques<http://www.plan-antibiotiques.sante.gouv.fr/> (dont la troisième 
édition, 2011-2016, va arriver à échéance) en France, rapport « Antimicrobial 
Resistance in G7 Countries and Beyond 
»<https://www.oecd.org/els/health-systems/Antimicrobial-Resistance-in-G7-Countries-and-Beyond.pdf>
 de l’OCDE, en septembre 2015, qui montre que les Etats membres du G7 
consommant le plus d’antibiotiques (France et Espagne) sont aussi ceux où la 
fréquence des résistances est la plus élevée, rapport dirigé par Lord Jim 
O’Neill à la demande du premier ministre britannique David Cameron, en mai 2016…


Tous vont dans le même sens pour dresser un constat inquiet de la situation, 
identifier les causes de l’expansion irrésistible de l’antibiorésistance, 
proposer un ensemble de mesures et déployer des moyens, afin de relancer la 
recherche et développement de nouveaux antibiotiques, un domaine que de 
nombreux laboratoires pharmaceutiques ont abandonné. Sous l’impulsion de 
l’Allemagne, la réunion des ministres de la santé du G7 en octobre 2015 a 
adopté une déclaration allant dans le sens d’une action coordonnée et résolue. 
Lord O’Neill, qui est devenu secrétaire d’Etat au commerce dans le gouvernement 
de David Cameron, compte bien redynamiser la recherche de nouveaux 
antibiotiques en s’appuyant sur le G20 prévu en septembre et en misant sur une 
réunion de haut niveau des Nations unies sur le sujet.

De leur côté, une centaine de laboratoires pharmaceutiques ont lancé, en 
janvier 2016, un appel aux gouvernements les invitant à « aller à présent 
au-delà des déclarations d’intention actuelles et de passer concrètement à 
l’action, en collaboration avec les entreprises, pour soutenir l’investissement 
dans le développement d’antibiotiques, tests diagnostiques, vaccins et autres 
produits vitaux pour la prévention et le traitement des infections résistantes 
aux traitements ».


« Nous pourrions perdre la pierre angulaire de la médecine moderne, et les 
infections et blessures légères qui étaient traitables pourraient tuer à 
nouveau. Mais nous devons également changer la manière dont nous utilisons les 
nouveaux antibiotiques pour ralentir la constitution de résistances. » 
Marie-Paule Kieny (OMS)


Le rapport O’Neill avance le principe d’une « récompense à l’entrée sur le 
marché », d’un montant de 1 à 1,5 milliard de dollars, pour les entreprises qui 
mettraient au point avec succès de nouveaux antibiotiques et s’engageraient à 
respecter des conditions strictes de commercialisation. Ce bonus pourrait, 
entre autres options, être alimenté par un mécanisme pay or play, où les 
industriels qui ne développent pas de nouvelles molécules antibactériennes 
financeraient la récompense de ceux qui s’y sont engagés.


Simultanément, une autre initiative a été prise, le 24 mai, lors de l’Assemblée 
mondiale de la santé à Genève : la Drugs for Neglected Diseases initiative 
(DNDi) – organisation de recherche indépendante à but non lucratif luttant 
contre les maladies tropicales – et l’Organisation mondiale de la santé (OMS) 
ont conjointement lancé le partenariat « Global Antibiotic Research and 
Development » (GARD, Partenariat global pour le développement des 
antibiotiques). GARD doit s’attaquer à la résistance aux antibiotiques, « une 
menace majeure pour la santé publique ».


Evoquant les conséquences d’une absence d’investissements dans ce domaine, le 
docteur Marie-Paule Kieny, sous-directeur général à l’OMS, a affirmé : « Sans 
cela, nous pourrions perdre la pierre angulaire de la médecine moderne, et les 
infections et blessures légères qui étaient traitables pourraient tuer à 
nouveau. Mais nous devons également changer la manière dont nous utilisons les 
nouveaux antibiotiques pour ralentir la constitution de résistances. » GARD 
s’assurera également de ce que « tout nouveau produit provenant de cette 
initiative soit abordable pour tous ».


« Nous pourrons considérer que nos efforts auront été couronnés de succès si, 
dans 5 à 7 ans, notre portefeuille de trois ou quatre projets débouche sur un 
produit, estime pour sa part le docteur Bernard Pécoul, directeur exécutif de 
la DNDi. Nous allons travailler à partir d’antibiotiques abandonnés, en 
améliorant les formulations, mais aussi sur des combinaisons d’antibiotiques ou 
l’association d’un antibiotique et d’une molécule qui amplifie son action. »


Lors du lancement de l’initiative GARD, la DNDi a annoncé avoir obtenu des 
engagements gouvernementaux de la part des ministères en charge de la santé en 
Allemagne et aux Pays-Bas, du Conseil de la recherche médicale d’Afrique du Sud 
et du Département britannique du développement international. Médecins sans 
frontières appuie également l’initiative. L’ensemble de ces soutiens se traduit 
par un total de 2 millions d’euros pour les deux années de phase d’incubation.


Fidèle à son orientation de partir des besoins des patients, la DNDi va 
travailler avec l’OMS sur une liste des maladies infectieuses prioritaires, 
entre autres le sepsis néonatal (réponse inflammatoire généralisée à une 
infection grave, elle tue 6 millions de nouveau-nés par an dans le monde), la 
gonorrhée… « Nous n’allons pas aller sur les pistes où les Instituts nationaux 
de la santé américains (NIH) ou d’autres acteurs comme l’Union européenne sont 
déjà présents – les résistances aux antibiotiques dans les services de soins 
intensifs –, mais développer une complémentarité », plaide Bernard Pécoul.

« Les industriels de la pharmacie ont créé des projets, puis ont demandé à 
l’Union européenne de lancer un appel d’offres sur l’objectif qu’ils ont 
prédéfini. Nous voulons procéder à l’inverse. Surtout, insiste Bernard Pécoul, 
il est nécessaire de réinventer la recherche publique et privée pour trouver 
une nouvelle famille d’antibiotiques et ne pas réitérer ce qui s’est passé avec 
les quinolones, une famille originale très efficace, dont l’utilisation trop 
abondante a rapidement engendré des résistances. »

Des moyens conséquents

Quelles que soient les modalités, la bataille contre les résistances aux 
antimicrobiens et aux antibiotiques en particulier ne pourra pas être gagnée 
sans le déploiement de moyens conséquents. A l’image des NIH des Etats-Unis, 
qui ont annoncé en janvier 2016 qu’ils accordaient 5 millions de dollars de 
financement à 24 projets de recherche destinés à développer des traitements non 
traditionnels pour les infections bactériennes. Une décision qui s’inscrit dans 
le Plan d’action national pour combattre les bactéries résistantes aux 
antibiotiques 
<https://www.whitehouse.gov/sites/default/files/docs/national_action_plan_for_combating_antibotic-resistant_bacteria.pdf>
 adopté par la Maison Blanche.


Mais le changement des comportements tant des professionnels de santé que des 
patients n’est pas moins impératif. « En France, 158 000 personnes contractent 
chaque année une infection à bactérie multirésistante et 12 500 en décèdent », 
rappelait le professeur Jean Carlet, dans un bilan sur la consommation 
d’antibiotiques<http://www.invs.sante.fr/Publications-et-outils/Rapports-et-syntheses/Maladies-infectieuses/2015/Consommation-d-antibiotiques-et-resistance-aux-antibiotiques-en-France-necessite-d-une-mobilisation-determinee-et-durable>
 paru en novembre 2015. Tout le monde se souvient de la campagne lancée en 2002 
par l’Assurance-maladie autour du slogan « Les antibiotiques, c’est pas 
automatique », avec pour objectif une diminution de 25 % de leur usage.


Si la mémorisation a été excellente, il n’en demeure pas moins que la France 
reste l’un des des plus gros consommateurs d’antibiotiques en Europe : « Elle 
consomme 30 % de plus que la moyenne européenne, 3 fois plus que les pays les 
plus vertueux, qui nous sont à bien des égards comparables. Cette 
surconsommation entraîne une dépense injustifiée de 71 millions d’euros par 
rapport à la moyenne européenne, et de 441 millions par rapport aux pays les 
plus vertueux », poursuivait le professeur Carlet.


<http://abonnes.lemonde.fr/medecine/article/2016/06/06/contre-les-superbacteries-l-hopital-mobilise_4939201_1650718.html>

Il rappelait que, si le niveau d’antibiorésistance n’est pas aussi élevé que ce 
qu’il devrait être en conséquence, cela n’est dû qu’à de « très bonnes mesures 
d’hygiène à l’hôpital et à la mise en place de mesures d’isolement drastiques 
lors de toute infection ou colonisation avec des bactéries multirésistantes 
(BMR) ». Un rempart indispensable, mais trop précaire pour suffire à éloigner 
la menace.

Un phénomène naturel amplifié

« La résistance aux antibiotiques constitue aujourd’hui l’une des plus graves 
menaces pesant sur la santé mondiale. Elle peut frapper n’importe qui, à 
n’importe quel âge, dans n’importe quel pays. L’antibiorésistance est un 
phénomène naturel, mais qui est accéléré par le mauvais usage des antibiotiques 
chez l’homme et l’animal. » C’est en ces termes que l’Organisation mondiale de 
la santé (OMS) décrit les faits essentiels sur la résistance aux antibiotiques. 
Ce terme s’applique à des bactéries chez lesquelles une mutation d’un gène a 
engendré la capacité de ne pas être détruites par les antibiotiques. Au départ, 
il s’agit d’un mécanisme de sélection naturelle qui est amplifié par une 
antibiothérapie mal prescrite (inutile ou inappropriée) ou mal suivie 
(traitements arrêtés de manière intempestive). Plus large, le terme de « 
résistance aux antimicrobiens » englobe également des infections dues à des 
virus (VIH, par exemple), à des parasites (paludisme) ou à des champignons 
(candidoses).


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