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[e-med] Toxicite mitochondriale des INTI

E-MED:Toxicite mitochondriale des INTI
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Info Afssaps-ANRS
20 mars 2003

Rubrique Sécurité sanitaire et Vigilance
Lettres aux prescripteurs
Information de pharmacovigilance

Saint-Denis, le 24 février 2003


Objet :
Toxicité mitochondriale des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI)
 http://afssaps.sante.fr/htm/10/filltrpsc/lp030203.htm

 Madame, Monsieur, Cher(e) confrère,

Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase reverse peuvent être
responsables d?une toxicité mitochondriale d?expression multisystémique
(pancréatique, hépatique, neuromusculaire et rénale) .

L?acidose lactique (pH 7.25, lactates ³ 5 mmoles ), potentiellement fatale,
est l?expression la plus grave de cette toxicité mitochondriale. Son délai d
?apparition est variable de quelques mois à plusieurs années de traitement
par INTI. En aucun cas, leur bénéfice dans le SIDA n?est remis en cause.

I. Chez l?adulte et l?enfant

Plusieurs alertes concernant la toxicité mitochondriale des INTI ont déjà
été diffusées. Nous souhaitons insister à nouveau sur la nécessité d?être
vigilant et de renforcer la surveillance pour détecter le plus rapidement
possible l?apparition de signes cliniques annonciateurs d?acidose lactique.

Dans les quelques jours à quelques semaines précédant la survenue de l?
acidose lactique, des manifestations digestives (nausées, vomissements,
anorexie, douleurs abdominales, diarrhée), neuromusculaires (crampes
musculaires, myalgies, paresthésie) sont observées. Plus tardivement,
apparaissent une altération de l?état général (asthénie, perte de poids) et
des manifestations respiratoires (dyspnée).

Le passage d?une symptomatologie apparemment bénigne et faussement
rassurante (survenant souvent chez des patients contrôlés au plan biologique
avec des CD4>350/mm3) à une acidose lactique décompensée grave est le plus
souvent brutal .

Certains facteurs de risque sont signalés :

*  l?obésité
*  le sexe féminin
*  les situations pouvant augmenter les besoins énergétiques du
fonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale ( intervention
chirurgicale, infection, grossesse, traitements médicamenteux (voir section
IV. Chez le patient co-infecté)

Compte tenu de la gravité de l?acidose lactique une fois déclarée, l?
apparition de ces prodromes doit vous conduire :

A pratiquer un bilan biologique sanguin comportant : lactates, ionogramme
(contrôle des bicarbonates et recherche du trou anionique), lipase, gaz du
sang. Attention, le dosage des lactates nécessite des conditions de
prélèvement particulières3 telles que : tube spécial, dosage à distance d?un
effort, transport rapide au laboratoire...
A orienter rapidement le patient en soins intensifs et arrêter le traitement
si le diagnostic d?acidose lactique se confirme (3).


II. Chez la femme enceinte

Plusieurs cas d?acidose lactique, dont certains d?évolution fatale pour la
mère et/ou pour l?enfant ont été rapportés chez des femmes enceintes
traitées par INTI. Tous sont survenus au 3ème trimestre de la grossesse,
chez des femmes traitées au long cours, particulièrement après
administration d?une association comportant didanosine et stavudine. L?
ensemble de ces données ne remet pas en cause l?intérêt de la prévention de
la transmission materno-f?tale du VIH mais souligne la nécessité d?être
vigilant et de prévoir si possible une prise en charge thérapeutique adaptée
des femmes séropositives pour le VIH susceptibles d?être enceinte par une
équipe multidisciplinaire.

Il est recommandé :

De renforcer la surveillance biologique en fin de grossesse en pratiquant
tous les mois , à partir de 6 mois de grossesse, un bilan sanguin comprenant
ionogramme (trou anionique), transaminases, lactates et lipase ;
De pratiquer immédiatement un bilan biologique complet en cas d?apparition
de prodromes et notamment de vomissements au-delà du 1er trimestre ou de
douleurs abdominales (pouvant faussement évoquer une menace d?accouchement
prématuré) ;
D?orienter rapidement la patiente en milieu spécialisé devant toute
suspicion d?acidose lactique, pancréatite et/ou stéatose hépatique. L?arrêt
immédiat des INTI doit toujours être discuté au cas par cas par une équipe
multidisciplinaire ;
D?informer la patiente des risques potentiels de toxicité pour la mère et l?
enfant des antirétroviraux.


III. Chez l?enfant séronégatif exposé in utero

Depuis le courrier de l?AFSSAPS du 24 juin 1999 portant sur le risque de
dysfonctionnement mitochondrial chez les nouveau-nés séronégatifs exposés in
utero et/ou en période néonatale aux INTI et les 8 premiers cas observés
(Blanche S. et al, Lancet 1999), d'autres cas similaires ont été identifiés
en France au sein de la cohorte ANRS mère-enfant (EPF4) et en dehors de la
cohorte et font l'objet d'une analyse approfondie en collaboration avec le
réseau de Pharmacovigilance. Les enfants présentent une symptomatologie
essentiellement neurologique (hypertonie, convulsions, troubles du
comportement et retard des acquisitions et du langage). La plupart des
enfants présentent en outre des anomalies biologiques le plus souvent
réversibles après l'arrêt du traitement (hématologiques et/ou biochimiques
telles que l'hyperlactatémie) dont la signification clinique reste à
déterminer.

Par ailleurs, des données récentes de l?Enquête Périnatale Française (EPF4)
suggèrent une fréquence plus élevée de convulsions fébriles chez les enfants
exposés aux antirétroviraux par rapport à la population générale (Blanche S.
et al, Lancet 2002).

Tout enfant séronégatif pour le VIH ayant reçu des INTI in utero ou en
période périnatale devrait bénéficier :

D? un suivi biologique pour tous les enfants nés de mères VIH(+) traitées .
Cette surveillance devrait être ciblée sur le risque de toxicité
mitochondriale (lipase, lactates, transaminases, numération, créatinine, CPK
et LDH) ;
D?un suivi clinique régulier et prolongé en particulier neurologique. L?
intérêt de ce suivi doit être clairement expliqué aux parents  ;
D?une évaluation en centre spécialisé en cas de survenue d?une
symptomatologie neurologique inexpliquée.


L?ensemble de ces données souligne la nécessité d?être vigilant, en
particulier concernant l?utilisation des polythérapies antirétrovirales,
dont les risques pour l?enfant exposé in utero sont mal documentés à ce
jour.

IV. Chez le patient co-infecté VIH et VHC

Récemment, plusieurs cas d?acidose lactique ont été rapporté au sein d?
essais cliniques, dans la littérature, et dans le système national de
pharmacovigilance chez des patients co-infectés par VIH et VHC traités par
INTI et ribavirine ( associée à interféron a ). Le traitement anti-hépatite
C avait été introduit dans les mois qui précédaient. La ribavirine, qui est
également un analogue nucléosidique, en association avec l?interféron a
majorerait le risque de toxicité mitochondriale des autres INTI. Il est
recommandé  :

D?informer le patient de ce risque et de pratiquer une surveillance
renforcée pendant la durée du traitement par l?association INTI, ribavirine
et interféron a .


Nous vous rappelons que devant toute suspicion d?effet indésirable, grave ou
inattendu, il est indispensable de le signaler à votre Centre Régional de
Pharmacovigilance (Liste et adresse des centres : www.afssaps.sante.fr.)

Nous vous remercions de votre collaboration et ne manquerons de vous tenir
informé de l'évolution des connaissances sur ces questions.


  Philippe DUNETON
Directeur général de l?Afssaps  Pr Michel KAZATCHKINE
Directeur de l?ANRS


1Retrovir® (AZT : zidovudine), Epivir® (3TC : lamivudine), Zerit® (D4T :
stavudine), Videx® (DDI : didanosine), Hivid® (zalcitabine), Combivir®
(zidovudine/lamivudine), Ziagen® (abacavir), Trizivir®
(abacavir/zidovudine/lamivudine)

2Lettre sur la toxicité mitochondriale chez le nouveau-né en juin 1999 /
Lettre sur l?acidose lactique chez l?adulte en Mai 1999 / Lettre sur l?
acidose lactique chez la femme enceinte en Janvier 2001 / Lettre sur des cas
de déficit neuromusculaires d?évolution ascendante rapide, évoquant un
syndrome de Guillain Barré avec ou sans acidose lactique avec Zerit® et
Videx® en Septembre 2001.

3 Recommandations pour le prise en charge des personnes infectées par le
VIH- Rapport 2002 sous la direction du Pr JF Delfraissy. Editions
Médecine-Sciences Flammarion.

4 EPF : Cohorte ANRS du suivi de femmes enceintes infectées par le VIH et de
leurs enfants infectés ou non depuis 1986.





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