e-lek
[Top] [All Lists]

[e-lek] Утверждение FDA: помалидомид (Pomalidomide) для множественной миеломы

Утверждение FDA: помалидомид (Pomalidomide) для множественной миеломы
Автор новостей: Zosia Chustecka and Nick Mulcahy

Клинический контекст
Помалидомид является иммуномодулирующим препаратом химически близким к
талидомиду и леналидомиду, но является более активным и более мощным.
Это второй препарат, одобренный в прошлом году, для лечения множественной
миеломы, первым является карфилзомид (carfilzomib).
Администрация по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными
препаратами Соединенных Штатов утвердил эти препараты по своей "программе
ускоренного утверждения".
По сравнению с талидомидом и леналидомидом, помалидомид является более
мощным ингибитором альфа-фактора некроза опухоли в исследованиях in vitro.
Он также может быть использован в гораздо меньших дозах, что снижает риск
токсических влияний, таких как периферическая нейропатия и угнетение
костного мозга.

Синопсис исследований и перспективы
Оральная терапия помалидомидом (Pomalyst) была одобрена FDA, 8 февраля для
лечения множественной миеломы.
Новый препарат, в первую очередь показан для пациентов, которые уже в
прошлом 2 раза получили курсы лечения, включавшие леналидомид (Revlimid) и
бортезомиб (Велкейд), и чья болезнь не ответила на эти курсы лечения и
прогрессирует в пределах 60 дней после последнего курса лечения
"Лечение множественной миеломы подразумевает индивидуальный подход, и
данное утверждение дает дополнительную возможность пациентам, не ответившим
на другие препараты", сказал Richard Pazdur, доктор медицины, директор
управления по оценке и исследованию продуктов в гематологии и онкологии, в
FDA, в заявлении для прессы.
Помалидомид является вторым препаратом, одобренным в прошлом году для
лечения множественной миеломы, отметил доктор Pazdur.
В июле также был утвержден карфилзомиб (Carfilzomib, Kyprolis).
Оба новых препарата рассматривались в рамках программы FDA, по ускоренному
рассмотрению.
Помалидомид является иммуномодулирующим препаратом, с такой же надежностью
как талидомид (Thalomid) и леналидомид, но в то же время этот новый
препарат является наиболее активным на сегодняшний день", сказал  David
Siegel, доктор медицины, профессор фармакологии, заведующий центром
онкологии Джона Тойрера по лечению множественной миеломы при медицинском
университете Хакенсах, Нью-Джерси.
Он является исследователем данного препарата, как говорилось недавно в
новостях "Medscape".
Помалидомид является более мощным, чем те 2 другие препарата в условиях in
vitro - в ингибировании фактора некроза опухоли альфа, и также намного
мощнее в условиях клиники, тем что дает "более мощный ответ на малые дозы,
по сравнению с талидомидом и леналидомидом", сказал он.
Исходя из его большой активности, помалидомид может использоваться в
намного малых дозах, что уменьшает риск побочных эффектов, включающих
периферическую нейропатию и угнетение костного мозга", сказал он.
Доза помалидомида составляет 4 мг, по сравнению с леналидомидом, где - 25
мг, и талидомидом, где - 800 мг, отметил он.
Высокая активность препарата означает, что он может преодолеть
резистентность к другим иммуномодулирующим препаратам.
"Это очень важно", говорит доктор Siegel.
Новый препарат предлагает лечение тем пациентам, которые перестали отвечать
на талидомид и леналидомид, добавил он.
Безопасность и эффективность помалидомида была оценена в клиническом
испытании с 221 пациентами с рецидивирующей или рефрактерной множественной
миеломой, которые были рандомизированны для получения только одного
помалидомида и помалидомида в комбинации с низкими дозами дексаметазона.
Результаты показали, что 7,4% пациентов, леченных одним помалидомидом
достигли частоты объективного ответа (ORR - objective response rate),
которая была главным выводом в заключениях.
Среднюю продолжительность ответа (медиану продолжительности ответа)все же
эти пациенты не достигали.
Однако, пациенты, получавшие помалидомид одновременно с низкими дозами
дексаметазона, достигали частоту объективного ответа (ORR) 29,2% с средней
продолжительностью ответа (медиана продолжительности ответа) 7,4 месяцев.
Общие побочные эффекты включали в себя нейтропению, утомляемость и
слабость, анемия с подавлением красного кровяного ростка, запоры, диарею,
тромбоцитопению, инфекции верхних дыхательных путей, боли в спине и
лихорадку.
Помалидомид содержится в упаковке с предупреждением (boxed warning), где
указывается, что препарат не должен использоваться беременными, потому что
может привести к тяжелым несовместимым с жизнью врожденным дефектам плода и
повышать риск тромбообразования.
Из-за эмбриофетального риска помалидомида, он доступен только по программе
REMS (Risk Evaluation and Matigation Stragey - стратегия по оценке риска и
последствий).

Данные представленные на АОГ (Американском обществе гематологов)
Данные из испытания MM-003 помалидомида были представлены в декабре 2012
года, на ежегодном собрании Американского общества гематологов  Meletios
Dimopoulos, доктором медицины, профессором, заведующим кафедрой клинической
терапии госпиталя Александра в Афинах, Греция.
Доктор  Dimopoulos сказал, что в последние годы достигнут значительный
прогресс в лечении множественной миеломы.
Он сказал, что общая выживаемость увеличилась с 3 лет до более чем 10 лет.
Во многом это связано с наличием новых и более активных препаратов, сказал
он, и лечение обычно состоит из двух препаратов, включающих в себя
иммуномодулятор (даваемый орально) и ингибитор протеасом, вводимый
внутривенно, к примеру как бортезомиб или карфилзомиб.
Однако, когда пациенты становятся резистентными к этой терапии, то им не
что надеяться, сказал доктор  Dimopoulos.
Как только они становятся резистентными к этим лучшим методам лечения,
включающим бортезомиб и леналидоми, прогноз становится мрачным - медиана
выживаемости составляет всего лишь около 8 месяцев.
В фазу 3 исследования "MMM-003" вовлекалось 455 пациентов с резистентной и
рефрактерной множественной миеломой, и фаза 3 показала, что помалидомид
предлагает надежду пациентам в этой популяции.
В исследовании пациенты, были разделены рандомизированно в соотношении 2:1,
либо в комбинации помалидоминда с низкими дозами дексаметазона (n = 302),
либо в комбинации с высокими дозами дексаметазона (n = 153).
Помалидомид принимался в по 4 мг один раз в день; принимался орально в дни
1 и 21, в комбинации с низкими дозами дексаметазона в дозе 20 мг у
пациентов старше 75 лет и в дозе 40 мг у пациентов помоложе, также через
рот, на 1, 8, 15 и 22 дни.
В группе сравнения, дексаметазон давался в таких же дозах стероидов, но
более чаще, в дни от 1 до 4, от 9 до 12, и 17 до 20 в 28-дневном цикле.
Это стандарт лечения, но это паллиативное лечение, и пациенты часто не
выдерживают эти высокие дозы стероидов, комментирует доктор Dimopoulo.
Результаты после среднего периода наблюдения, который составлял 18 месяцев
показали значительное увеличение выживаемости, без прогрессирования
заболевания до 15,7 недель при комбинированном применении помалидомида с
низкими дозами стероидов по сравнению с 8 недельной выживаемостью в
комбинации с высокими дозами стероидов (отношение рисков [HR - hazard
ratio], 0,45; P < 0,001).
Эти результаты привели к прекращению исследования в группе сравнения из-за
независимых заключений мониторинга по безопасности, который рекомендовал,
чтобы все пациенты, получающие высокие дозы стероидов были переключены на
лечение помалидомидом в комбинации с низкими дозами стероидов.
Комбинация переносилась хорошо, хотя отмечалась некоторая ожидаемая
токсичность в обеих группах, включавшая нейтропению (сообщалось у 42%
пациентов в группе с комбинацией и 15% в группе сравнения), тромбоцитопению
(21% против 24%), и лихорадку (7% против 0%).
Основной причиной отмены было прогрессирование заболевания (35 против 45
пациентов, соответственно).
Приблизительно 25% пациентов из обеих групп во время исследования умерли, в
основном из-за прогрессирования заболевания и инфекций.
"Мы очень рады этим результатам, так как они показывают, что
комбинированный подход помалидомида с низкими дозами дексаметазона
предполагает превосходные результаты, тем трудно-лечимым современными
методами лечения пациентам с миеломой", прокоментировал также в завялении
доктор  Dimopoulos.
"Мы считаем, что это исследование дает основание для рассмотрения этой
комбинации в качестве нового стандарта для лечения пациентов, исчерпавших
большинство стандартов лечения для своей рефрактерной болезни и может даже
даст больше пользы, если исследование будет проводиться среди
трудно-лечимых пациентов, где эта комбинация выступит в качестве первой
линии терапии", добавил он.
На вопрос, как оценивается помалидомид по сравнению с недавно созданным
карфилзомибом в лечении популяции высоко резистентных пациентов с
множественной миеломой, доктор  Dimopoulos сказал новостям "Medscape", что
возможностей для сравнения не было, потому что не было исследований "один
на один", и он добавил, что эти два новых препарата дают надежду в своем
ответе на лечение популяции трудно-лечимых пациентов.
Доктор  Siegel согласился и добавил, что оба новых препарата являются более
активными, чем их предшественники, и тот факт, что они относятся к разным
классам лекарств хорошо, их, возможно, можно будет использовать в
комбинации друг с другом.
Более подробная
информация<http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm339286.htm>об
утверждении помалидомида доступна на веб-сайте FDA.
Испытание ММ-003 финансировалось компанией "Селджен". Доктор Dimopoulos
сообщает что получал гонорары от "Селджен" и также, что несколько
исследователей являются сотрудниками компании.
Доктор  Siegel входит в бюро спикеров компаний: "Селджен", "Оникс" и
"Миллениум".

Клиническое применение
- FDA одобрило помалидомид для орального назначения в лечении множественной
миеломы у пациентов, которые уже получили по меньшей мере 2 предыдущих
курса терапии, включавших леналидомид и бортезомиб, и при этом не ответили
на лечение и заболевание прогрессирует в пределах 60 дней после последней
схемы лечения. Из-за его большой потенциальной возможности, доза
помалидомида составляет 4 мг, что значительно ниже, чем у леналидомида (25
мг) и талидомида (800 мг).
- В рандомизированном клиническом испытании из 221 пациентов с
рецидивирующей или резистентной (рефрактерной) множественной миеломой
частота объективного ответа (ORR - objective response rate) составляла 7,4%
и средняя продолжительность ответа (медиана продолжительности ответа) не
была достигнута этими пациентами. Частота объективного ответа у пациентов
пролеченных помалидомидом и низкими дозами дексаметазона достигала 29,2%, и
медиана продолжительности ответа составила 7,4 месяца.
- Предупреждение ("Boxed warning") на упаковке помалидомида указывает, что
препарат не должен назначаться беременным из-за риска тяжелых, потенциально
смертельных врожденных дефектов плода и риска тромбозов. Назначение
возможно только по программе REMS (Risk Evaluation and Matigation Stragey -
стратегия по оценке риска и последствий). Общими побочными эффектами
помалидомида являются нейтропения, утомляемость и слабость, анемия, запоры,
диарея, тромбоцитопения, инфекции верхних дыхательных путей, боли в спине и
лихорадка.

Ссылка на источник перевода: http://www.medscape.org/viewarticle/780145
Параллельный перевод:
https://sites.google.com/site/supersunnyway/home/skacat
Перевел Ruslan Mag. Дата перевода 07.03.2013
<Prev in Thread] Current Thread [Next in Thread>
  • [e-lek] Утверждение FDA: помалидомид (Pomalidomide) для множественной миеломы, Ruslan Mag <=